世界肺癌日
每年11月为“全球肺癌关注月”，11月17日为“国际肺癌日”，今年肺癌日的主题为“重视肺癌早筛，规范肺癌诊疗”。这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识，从而有效地降低肺癌的发病率和死亡率。
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#关于肺癌，你应该了解这些 #
提到肺癌，人们总是对它心生畏惧。自1985年以来，肺癌不仅是中国、也是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]， 每年因肺癌死亡的人数多于乳腺癌、前列腺癌和肠癌死亡人数的总和。
图1.中国癌症死亡情况（2016年）
根据2022年2月，国家癌症中心发布的最新中国肺癌数据报告数据显示，2016年新诊断为肺癌的人数为82.8万人，死亡人数为65.7万（由于全国肿瘤登记中心的数据一般会滞后数年，此次报告发布数据为2016年登记资料），占癌症死亡总数的23.8%。这也意味着每天有超过2260人被确诊为肺癌，位居国内恶性肿瘤发病率首位，是我国名副其实的“第一癌症”[2]，肺癌已然成为一个严重的公共健康问题。
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# 癌症早期筛查是降低病死率的关键一步 #
近些年来，癌症诊疗手段更新迭代，从手术、放疗、化疗“三板斧”时代逐渐过渡到精准治疗及MDT多学科诊疗的时代，不断突破既有生存期限。但根据国家癌症中心最新数据，每年因癌症死亡的人数高达三百万[3]，癌症仍是影响人类健康的主要杀手之一。居高不下的病死率不仅是因为癌症发病率每年不断攀升，更主要的是发现不及时。
因为早期肺癌的症状相当隐蔽。与普通咳嗽、气喘、肩痛相似，没有特殊的感觉，很容易被忽视，加上常规体检的B超、CT也很难发现早期肺癌，所以一旦症状严重，就医时多数已到了中晚期，有超过一半的肺癌患者在首次确诊时已处于晚期阶段（III-IV期），早期（I期）比例平均只有不到20% [4] 。早期诊断出癌症可以大大提高生存期，以结直肠癌为例，I期患者5年存活率高达90%，而IV期患者仅为10%。所以早发现早治疗才是提高带瘤生存期，降低病死率的有效举措。如何能够更早地发现癌症成为一个重要命题。
图1.中国五种癌症男女性别首诊分期情况(2016-2017)[4]
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# 液体活检，从体液中搜寻肿瘤信号 #
传统影像学筛查技术往往只能发现较大肿瘤，此时已经错过最佳治疗时机；国际推荐的肺癌高危人群筛查手段低剂量螺旋CT（LDCT）确实可以降低死亡率[5]，但同时也发现了更多的肺内微小结节，无法分辨良恶性，造成过度治疗；而内镜筛查侵入性较强，患者依从性较差。诸如AFP、CEA等肿瘤标志物的检测在临床中应用广泛，但普遍存在灵敏度、特异性不足等问题。
因此，找寻一种精准、有效、依从性高的早期筛查手段是降低患者首诊分期的必要条件，也是把握最佳治疗期提升患者整体生存的有效手段。液体活检正是一种可以满足上述条件的新途径。
图2.ctDNA的起源和液体活检中分析的各种基因特征[6]
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# DNA甲基化是当前最有潜力的早期检测技术 #
目前检测ctDNA的方法通常是基于对循环游离DNA（circulating cell-free DNA, cfDNA）中的体细胞突变进行测序，因为在肺癌发生发展过程中少不了基因突变的参与，这对于有用药指导意义的突变非常有价值。然而，早期肺癌中突变的数量极其有限。大型前瞻性队列研究TRACERx表明，携带1cm³肿瘤的早期患者cfDNA突变丰度在0.008%左右[7]，而cfDNA突变检测的检测限一般仅达到0.1%。与此同时，肿瘤组织还存在异质性，这也降低了检测cfDNA中特定体细胞单核苷酸突变的敏感性，从而稀释了在循环中可检测的信号。可以说肺癌的早期检出对检测敏感度提出了极高的要求，好比大海捞针。
